Esta anomalia deve-se, na sua forma típica, à presença de um cromossoma X a mais numa pessoa do sexo masculino.

A dotação cromossômica normal das pessoas do sexo masculino é de 46 cromossomas, entre os quais consta um cromossoma Y e um cromossoma X, enquanto que as pessoas com síndrome de Klinefelter possuem um só cromossoma Y, mas mais de um cromossoma X. Na maioria dos casos, apenas existe um cromossoma X extra, de tal for- ma que o cariótipo corresponde à fórmula 47,XXY; no entanto, há casos em que existem dois cromossomas X supranumerários (cariótipo 48,XXXY) ou, raramente, até mais. As consequências são semelhantes em todas as variantes, embora sejam mais declaradas quanto maior for o número de cromossomas em excesso.

A principal repercussão da anomalia cromossômica corresponde a um defeito do desenvolvimento gonadal que provoca uma atrofia testicular: os testículos das pessoas com síndrome de Klinefelter estão desprovidos dos túbulos seminíferos, onde normalmente se produzem os espermatozóides, motivo de um quadro de esterilidade.

Geralmente, a síndrome não se manifesta até à puberdade, quando se evidencia a atrofia testicular e se manifestam as repercussões dos desequilíbrios hormonais. Verifica-se, então, uma ausência do desenvolvimento dos caracteres secundários masculinos, com um fraco crescimento dos pêlos faciais, axilares e púbicos, ao que se soma uma ginecomastia em 20 a 30% dos casos, assim como uma perturbação global do crescimento que origina uma configuração corporal efeminada e uma estatura superior à média. Em todos os casos, os indivíduos afetados são estéreis e, por vezes, sobretudo se os traços físicos não são muito evidentes, o problema é detectado a partir de exames destinados a avaliar a fertilidade dos casais que não conseguem ter filhos.

Esta síndrome raramente é diagnosticada no recém-nascido face à ausência de sinais específicos. O diagnóstico precoce permite a intervenção antecipada, seja ela psicológica ou farmacológica. O rastreio de problemas visuais e auditivos, assim como a avaliação do desenvolvimento, devem ser realizados periodicamente. As anomalias constatadas devem ser seguidas em consultas de especialidade.

Detecta-se a anomalia apenas quando problemas comportamentais, desenvolvimento pubertal anómalo ou infertilidade aparecem. A puberdade apresenta problemas particulares secundários aos problemas genitais já referidos. Para uma melhor resposta, o tratamento com testosterona deve ser iniciado pelos 11-12 anos de idade. Está demonstrada a sua eficácia numa porcentagem importante dos indivíduos, tanto em aspectos psicossociais como físicos. Por estes motivos estas crianças e adultos jovens devem ser acompanhados numa consulta de endocrinologia.