É a forma mais comum, onde o corpo cria auto-anticorpos que reagem contra os glóbulos vermelhos à temperatura de 37ºC. A característica dessa doença é um teste de antiglobulina direta positivo "reagente quente", assim encontra-se IgG e/ou complemento (C3) sobre a superfície da hemácia. Estes auto-anticorpos revestem os glóbulos vermelhos, os quais são então identificados como um componente estranho e destruídos por células presentes no baço ou por vezes no fígado e na medula óssea. Esta doença é mais freqüente nas mulheres do que nos homens. Aproximadamente um terço das pessoas que sofrem deste tipo de anemia tem uma doença subjacente, como um linfoma, uma leucemia ou uma doença do tecido conectivo (especialmente o lúpus eritematoso sistêmico), ou então foram expostas a certos medicamentos, principalmente a metildopa.

É importante definir se o paciente possui anemia hemolítica autoimune primária ou idiopática, quando não está associada com outra patologia (60% dos pacientes) e secundária quando surge como manifestação ou complicação de outra doença, onde 20% dos indivíduos devido a doenças linfoproliferativas (leucemia linfocítica crônica ou linfoma não-Hodgkin) e 5% dos pacientes a anemia hemolítica autoimuneé associada com colagenose.O quadro clinico do paciente é:

-tontura
-fraqueza
-dispnéia,
-ictéricia (geralmente leve)
-febre,
-dor abdominal
-perda de peso

A primeira recomendação é que, normalmente, a transfusão de concentrado de hemácias deveria ser limitada a situações em que há risco de morte ou de eventos cardíacos ou cerebrais em decorrência de anemia. Porque o manejo transfusional desses pacientes é difícil e com riscos. Na maioria dos casos o auto-anticorpo é encontrado no plasma, como uma panaglutinina. Então, além de destruir as hemácias transfundidas, pode mascarar a existência de aloanticorpos.
Contudo, ela não é contra-indicada para AHAI.

A dificuldade da transfusão reside exatamente na possibilidade de existência do aloanticorpo, por isso, achar unidades de concentrado de hemácias compatíveis pode ser complicado.

Devem ser realizados testes mais complexos que os testes de compatibilidade usuais:

-Técnicas de diluição

-Procedimentos de adsorção

Também, devem ser selecionadas as unidades "menos incompatíveis" e a transfusão deve ser realizada, de forma lenta, em alíquotas pequenas (cerca de 100 mL), eventualmente lavadas para a remoção de complemento.